Bextra - Informações, especialistas e perguntas frequentes

Indicações de Bextra
BextraÔ (valdecoxib) está indicado: · Na prevenção e tratamento da dor aguda em adultos. A administração pré-operatória de BextraÔ evita ou reduz a dor pós-operatória. BextraÔ tem um efeito de redução do uso de opiáceos quando usado concomitantemente a opiáceos. · No tratamento dos sintomas da dismenorréia primária. · No alívio dos sinais e sintomas de osteoartrite e artrite reumatóide em adultos.


Contra-Indicações de Bextra
BextraÔ (valdecoxib) está contra-indicado nas seguintes situações: · Pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente do produto; · Pacientes com hipersensibilidade às sulfonamidas; · Pacientes que tenham apresentado broncoespasmo, asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou reações de natureza alérgica após o uso de ácido acetilsa licílico ou de AINEs ou de outros inibidores específicos da cicloxigenase-2 (COX- 2); · Terceiro trimestre da gravidez e lactação; · Pacientes com ulceração péptica ativa ou hemorragia gastrintestinal; · Pacientes com doença intestinal de natureza inflamatória; · Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave; · Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).

Como Usar (Posologia)
BextraÔ (valdecoxib) é administrado por via oral. BextraÔ poderá ser ingerido com ou sem alimentos. Controle da dor aguda: a dose recomendada é de 40 mg uma vez ao dia. No primeiro dia de tratamento poderá ser necessário tomar uma dose adicional de 40 mg. Quando se administrou o medicamento nas doses recomendadas para alívio da dor aguda, o início da analgesia ocorreu em aproximadamente 30 minutos e a duração do efeito de uma única dose foi de até 24 horas, muito mais duradoura do que a meia-vida de eliminação observada de 8-11 horas. Administração pré -operatória para a prevenção da dor pós-operatória: a dose recomendada para se evitar ou reduzir a dor pós -operatória é de 40 mg administrada no período pré-operatório uma hora antes do procedimento cirúrgico. Uma dose adicional de 40 mg poderá ser tomada no período pós-operatório, de acordo com a necessidade, no primeiro dia de tratamento. Posteriormente, a dose recomendada será de 40 mg uma vez ao dia. Uso conc omitante com opiáceos: valdecoxib, nas doses descritas acima para o tratamento da dor aguda, pode ser usado concomitantemente com analgésicos opiáceos. A dose diária de opiáceo foi reduzida significantemente quando utilizada em co-administração com valdecoxib. Dismenorréia primária: a dose recomendada é de 40 mg tomada uma vez ao dia. No primeiro dia de tratamento, pode-se tomar uma dose adicional de 40 mg, de acordo com a necessidade. Osteoartrite e artrite reumatóide: a dose recomendada para o tratamento da dor e da inflamação da artrite é de 10 mg tomada uma vez ao dia. Alguns pacientes poderão ser beneficiados com uma dose de 20 mg, uma vez ao dia. Insuficiência hepática: nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve (escala de Child -Pugh Classe A). Em pacientes com insuficiência hepática moderada (escala de Child-Pugh Classe B) o tratamento deverá ser iniciado com cautela. Para artrite, deve ser utilizada a menor dose recomendada, e para dor aguda, a dosagem não deverá exceder 20 mg por dia. Não há experiência clínica envolvendo pacientes com insuficiência hepática grave (escala de Child-Pugh Classe C). Portanto, não se recomenda o uso em tais pacientes. Insuficiência renal: o tratamento de pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) ou daqueles que possam estar predispostos à retenção de líquidos deverá ser iniciado na menor dose recomendada, e a função renal cuidadosamente monitorada. Co-administração com fluconazol: quando valdecoxib é co-administrado com fluconazol, a menor dose recomendada deve ser usada. Pacientes pediátricos: a segurança e eficácia do produto ainda não foram determinadas em pacientes abaixo de 18 anos de idade.


Informações ao Paciente
Bextra (valdecoxib) é um medicamento analgésico e antiinflamatório para a prevenção e tratamento da dor aguda, dismenorréia primária (cólicas menstruais) e para o alívio sintomático no tratamento da dor e da inflamação da osteoartrite e da artrite reumatóide. Bextra poderá ser usado no período pré-operatório para evitar a dor pós-operatória e pode reduzir as necessidades de opiáceos quando utilizado concomitantemente a estes para tratamento da dor. Bextra 40 mg deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). O prazo de validade está impresso na embalagem externa do produto. Não utilize o medicamento se o prazo de validade estiver vencido, pois pode ser prejudicial à sua saúde. Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Este medicamento não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o provável benefício supere o risco existente para o feto. Informe seu médico se está amamentando. Não se deve administrar o medicamento a mulheres que estejam amamentando. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem consultar previamente seu médico. Se você se esquecer de tomar seu(s) comprimido(s) no horário adequado, tome-o assim que se lembrar, a menos que já esteja no horário de tomar o próximo. Continue a tomar seu medicamento como indicado pelo seu médico. Não tome uma dose em dobro para suprir doses individuais esquecidas. Este medicamento não está indicado a pacientes menores de 18 anos. Assim como com outros medicamentos, incluindo ácido acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios, Bextra ocasionalmente pode provocar algumas reações adversas. Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis: reações alérgicas, como por exemplo, erupção cutânea, edema da face, dos lábios ou da língua que possa dificultar a respiração ou "chiados", icterícia, sinais de hemorragia no estômago ou nos intestinos, como por exemplo, a eliminação de fezes pretas ou manchadas de sangue ou vômitos com sangue (vide "Reações Adversas"). TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. BextraÔ poderá ser ingerido com ou sem alimentos. Se você estiver tomando outro medicamento, como por exemplo, fluconazol ou cetoconazol, informe seu médico. Bextra poderá ser usado em combinação com baixas doses de ácido acetilsalicílico. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento. Informe seu médico sobre qualquer eventual sensibilidade ao Bextra ou a outro componente de sua fórmula, bem como se você já teve asma, pólipos nasais ou congestão nasal ou sofre de úlcera gástrica ou intestinal ou sangramento gastrintestinal ativo ou inflamação dos intestinos (colite ulcerativa ou doença de Crohn) ou se apresentar insuficiência cardíaca grave, doença renal ou hepática grave. Se você se sentir tonto ou cansado após o uso de Bextra não dirija ou opere máquinas pesadas até que se sinta bem novamente. Raspe a face externa do cartucho com metal para visualizar a marca de segurança Pharmacia. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.


Informaçôes Técnicas
Características químicas e farmacológicas O valdecoxib é um pó cristalino branco; seu nome químico é 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil) benzenosulfonamida. Seu peso molecular é 314,36 e sua fórmula molecular é C 16H14N2O3S. É um inibidor específico da cicloxigenase-2 (COX-2), membro da classe dos fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), que, em modelos animais, apresenta atividades antiinflamatória, analgésica e antipirética. Nos seres humanos, mediante concentrações plasmáticas terapêuticas (40 mg duas vezes ao dia C máx @ 1,33 mg/mL), valdecoxib não inibe a cicloxigenase-1 (COX-1). Acredita-se que o mecanismo de ação de valdecoxib seja a inibição da síntese de prostaglandina mediada pela COX-2. Valdecoxib inibe a produção tanto de prostaglandinas periféricas quanto centrais pela COX-2, reduzindo, assim, os níveis destes importantes mediadores de dor e inflamação. Em modelos animais, a atividade analgésica de valdecoxib não é revertida pela naloxona e, em estudos in vitro, valdecoxib não compete com os receptores opiáceos. Portanto, não se espera que valdecoxib apresente potencial para dependência, sedação, constipação ou depressão respiratória observado com o uso de agentes analgésicos opióides. Propriedades farmacodinâmicas Controle da dor aguda e tratamento da dismenorréia primária: estabeleceu -se a eficácia de valdecoxib em estudos de dor moderada a grave após cirurgia oral, ginecológica (histerectomia abdominal), correção de hérnia inguinal, cirurgia ortopédica (substituição de prótese de quadril e cirurgia para correção de halux valgus) e cirurgia de enxerto de bypass arterial coronariano. Em dois estudos pós-cirúrgicos orais, o início da analgesia de valdecoxib 40 mg ocorreu em, aproximadamente, 30 minutos após a administração e a magnitude e duração da analgesia foram comparáveis ou superiores àquelas de oxicodona 10 mg/paracetamol 1000 mg. A magnitude e duração da analgesia com valdecoxib 40 mg nos estudos ginecológicos e ortopédicos de dose única e múltipla foram comparáveis àquelas obtidas com oxicodona 10 mg/paracetamol 1000 mg, ibuprofeno 400 mg e/ou diclofenaco 75 mg. Em dois estudos placebo-controlados envolvendo mulheres com dor moderada a grave devido à dismenorréia primária, o início da analgesia com valdecoxib 40 mg foi de, aproximadamente, 30 -60 minutos e a magnitude e duração do efeito analgésico foram comparáveis àquelas do naproxeno sódico 550 mg. Nas primeiras 24 horas destes estudos, mais de 80% das mulheres necessitaram de apenas uma única dose de 40 mg de valdecoxib para alívio da dor de natureza menstrual. Administração pré-operatória: dois estudos clínicos nos quais valdecoxib foi administrado no período pré-operatório (isto é, analgesia preemptiva) demonstraram que este é eficaz na prevenção ou na redução da dor pós -operatória, conforme mensurado através da intensidade de dor, tempo para medicação de emergência e proporção de pacientes que não necessitaram de medicação para dor suplementar. A administração de doses únicas de valdecoxib uma hora antes da cirurgia retardou o desenvolvimento de dor pós -operatória em pacientes submetidos à cirurgia oral e cirurgia ortopédica (correção de halux valgus). Redução com o uso de opiáceos : valdecoxib, quando usado em combinação com opiáceos, reduziu significantemente o consumo destes. Em pacientes submetidos à cirurgia de substituição total de quadril ou joelho, o tratamento com valdecoxib 20 mg duas vezes ao dia ou 40 mg duas vezes ao dia iniciado 3 horas antes da cirurgia (quadril) ou no período pós-cirúrgico (joelho) resultou em redução significante no consumo de morfina ao longo de 48 horas após a cirurgia, além de se mostrar superior em relação à morfina isolada na Avaliação Global do Paciente sobre a Medicação em Estudo (Patient's Global Evaluation of Study Medication). Após cirurgia de enxerto de bypass de artéria coronária na qual os pacientes receberam parecoxib sódico por no mínimo 3 dias, seguido de valdecoxib 40 mg por via oral 2 vezes ao dia por até 11 dias adicionais, o efeito de redução do uso de opióide para valdecoxib manteve -se por até 6 dias nestes pacientes, ao mesmo tempo em que se manteve redução significante na intensidade de dor. Estudos gastrintestinais: foram realizadas avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal (GI) superior programadas com valdecoxib em doses que variavam de 5 a 80 mg por dia em mais de 3.200 pacientes com artrite, os quais foram incluídos em três estudos randomizados de 12-14 semanas de duração usando-se comparadores ativos, dois dos quais incluíam placebo como controle. Nos três estudos, valdecoxib demonstrou incidência estatística significativamente menor de úlceras gastroduodenais endoscópicas durante todo o período do estudo. Nos dois estudos controlados por placebo, a incidência de úlceras gastroduodenais endoscópicas foi semelhante entre valdecoxib 5 a 20 mg por dia e àquela observada em pacientes tratados com placebo. Uso com ácido acetilsalicílico: aproximadamente 13% dos pacientes (440/3.389) incluídos nos três estudos endoscópicos estavam utilizando ácido acetilsalicílico - AAS (< 325 mg por dia). Nos grupos de valdecoxib, a incidência de úlcera endoscópica foi maior em usuários de ácido acetilsalicílico do que em não -usuários. Entretanto, nas doses recomendadas de valdecoxib, a incidência de úlceras nestes usuários de ácido acetilsalicílico foi inferior àquela observada nos grupos de comparador ativo AINE, com ou sem ácido acetilsalicílico. Em dois estudos de 12 semanas de duração envolvendo pacientes com osteoartrite, a incidência combinada de úlceras gastroduodenais observadas endoscopicamente com valdecoxib 10 mg e 20 mg uma vez ao dia foi semelhante àquela do placebo e estatística e significantemente inferior àquela do naproxeno, 500 mg duas vezes ao dia, ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia. Estudos de plaquetas: em quatro estudos clínicos que avaliaram indivíduos jovens e idosos (> 65 anos de idade), doses únicas e múltiplas de valdecoxib 10 mg a 40 mg duas vezes ao dia por até 7 dias não tiveram efeito sobre a agregação plaquetária ou tempo de sangramento. Comparativamente, o naproxeno 500 mg duas vezes ao dia, o ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia e o diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia reduziram significantemente a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento. Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética de valdecoxib foi avaliada em, aproximadamente, 2000 indivíduos, incluindo-se sujeitos jovens e idosos saudáveis, tanto do sexo masculino quanto feminino, assim como em pacientes portadores de dor aguda, osteoartrite, artrite reumatóide, doença hepática e doença renal. Absorção Valdecoxib é rapidamente absorvido, alcançando concentrações plasmáticas máximas em aproximadamente 3 horas. Após a administração oral de valdecoxib, a biodisponibilidade absoluta é de 83% comparando -se àquela da infusão. O alimento não teve efeito significante nem sobre o pico de concentração plasmática (C máx) nem sobre a extensão de absorção (AUC) de valdecoxib quando administrado com uma refeição rica em gordura. Entretanto, o tempo para o pico de concentração plasmática (Tmáx) foi retardado em 1-2 horas. A administração de valdecoxib com um antiácido (hidróxido de alumínio e de magnésio) não teve efeito significante sobre a taxa ou a extensão de absorção de valdecoxib. Parecoxib sódico, a pró-droga de valdecoxib administrada por via parenteral, é rápida e quase completamente hidrolisada enzimaticamente no fígado a valdecoxib. A biodisponibilidade de valdecoxib administrado por via oral não foi clinicamente diferente em relação a de valdecoxib administrado por via intravenosa na forma de parecoxib sódi co. A proporcionalidade de dose na exposição plasmática de valdecoxib (AUC) foi demonstrada após doses únicas de valdecoxib (1-400 mg). Com doses múltiplas (de até 100 mg/dia por 14 dias), a AUC de valdecoxib aumenta em um padrão não-linear nas doses acima de 10 mg duas vezes ao dia. Estes aumentos de 25-45% não foram considerados clinicamente significantes e não exigem redução de dose. As concentrações plasmáticas no steady-state de valdecoxib são alcançadas antes do 4º dia. Distribuição Valdecoxib e seu metabólito ativo difundem-se preferencialmente para o interior dos eritrócitos, com uma relação de concentração sangue/plasma de, aproximadamente, 2,5:1. Esta relação permanece quase constante com o tempo e dentro das faixas de concentrações sangüíneas terapêuticas. A ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 98% superior à variação de concentração (21- 2384 ng/mL). O volume aparente de distribuição no steady state (Vdss/F) de valdecoxib é de aproximadamente 86 litros após a administração oral. Valdecoxib demonstrou cruzar a barreira placentária de ratas e coelhas. Valdecoxib também está presente no l íquor de ratos em concentrações inferiores as do plasma. Metabolismo Valdecoxib sofre extenso metabolismo hepático envolvendo diversas vias. Em seres humanos, uma destas vias é a citocromo P-450 (CYP)-dependente (CYP 3A4 e CYP 2C9) e a outra é a P450- independente (glicuronidação direta do radical sulfonamida). As vias metabólicas alternativas mediadas e não mediadas pelo CYP podem reduzir a possibilidade de indivíduos com polimorfismos genéticos terem concentrações plasmáticas do fármaco substancialmente maiores devido ao metabolismo. Mediante múltiplas doses, não há nem inibição clinicamente significante nem autoindução no metabolismo de valdecoxib. Identificou-se um metabólito ativo de valdecoxib no plasma humano em concentração aproximadamente 10% da de valdecoxib. Este metabólito, que é um inibidor específico COX-2 menos potente do que o composto-mãe, também se submete a extenso metabolismo e cons titui menos de 2% da dose de valdecoxib excretada na urina e nas fezes. Exibe cinética linear parecida em dosagem múltipla e tem meia-vida de eliminação semelhante a do valdecoxib. Devido a sua baix

Laboratório
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.


Precauções
A atividade farmacológica de valdecoxib na redução da febre e da inflamação pode "mascarar" a detecção de complicações de supostas condições não infecciosas e dolorosas. Efeitos Hepáticos Nos estudos clínicos controlados de valdecoxib, a incidência de elevações próximas dos limites de normalidade dos exames de funções hepáticas foi de 8% para valdecoxib e de 8,4% para o placebo, enquanto que aproximadamente 0,3% dos pacientes em uso de valdecoxib e 0,2% daqueles que estavam tomando placebo apresentaram elevações significantes de ALT ou AST. Durante o tratamento com BextraÔ (valdecoxib), qualquer paciente com sinais e/ou sintomas sugestivos de insuficiência hepática, ou que tenha apresentado uma prova hepática anormal, deverá ser monitorizado cuidadosamente quanto ao desenvolvimento de uma reação hepática mais grave. Caso ocorram sinais e sintomas clínicos compatíveis com o desenvolvimento de doença hepática ou, se ocorrerem manifestações sistêmicas (por exemplo, eosinofilia, erupção cutânea), BextraÔ deverá ser interrompido. Efeitos Renais Estudos clínicos envolvendo valdecoxib demonstraram efeitos renais similares aqueles observados com AINEs. Deve-se ter cuidado ao se iniciar o tratamento com BextraÔ em pacientes com desidratação considerável. É aconselhável reidratar os pacientes primeiro e, em seguida, iniciar o tratamento com BextraÔ. Também se recomenda cautela com os pacientes portadores de doença renal pré-existente. Em pacientes com doença renal avançada, o tratamento com BextraÔ deverá ser iniciado com atenção, usando-se a menor dose recomendada. Aconselha-se monitorização cuidadosa da função renal do paciente. Efeitos Hematológicos Algumas vezes, observa -se anemia em pacientes que estão recebendo valdecoxib. Em estudos clínicos controlados, a incidência de anemia foi de 1,6% com valdecoxib, 2,6% com AINEs e de 0,8% com placebo. Pacientes sob tratamento a longo prazo com BextraÔ deverão ter sua hemoglobina e hematócrito observados se exibirem quaisquer sinais ou sintomas de anemia. BextraÔ geralmente não afeta a contagem das plaquetas, o tempo de protrombina (TP) ou o tempo de protrombina parcial (TPP) e, nas dos agens indicadas, não parece inibir a agregação plaquetária. Retenção de Líquido e Edema Como acontece com outros fármacos conhecidos por inibir a síntese de prostaglandinas, observou-se retenção de líquido em alguns pacientes em uso de BextraÔ (vide "Reações Adversas"). Portanto, BextraÔ deverá ser usado com cuidado em pacientes com retenção de líquido, hipertensão ou insuficiência cardíaca. Reações Alérgicas Reações de hipersensibilidade (reações anafiláticas e angioedema) têm sido relatadas em pacientes em uso de valdecoxib (vide "Reações Adversas - Farmacovigilância Pós-comercialização"). Estas reações têm ocorrido em pacientes com e sem história de reações alérgicas a sulfonamidas (vide "Contra-indicações"). BextraÔ deverá ser interrompido se ocorrerem sinais de tais reações (por exemplo, erupção cutânea).


Superdosagem
Os sintomas que se seguem à super dosagem aguda de AINEs geralmente limitam-se à letargia, sonolência, náusea, vômitos e dor epigástrica, que geralmente são reversíveis com tratamento de suporte. Pode ocorrer hemorragia gastrintestinal. Hipertensão, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma podem ocorrer, embora sejam raros. Reações anafilactóides foram descritas com a ingestão terapêutica de AINEs e podem ocorrer após uma superdosagem. O tratamento da superdosagem deve ser sintomático e de suporte. Não há antídotos específi cos. Valdecoxib não é eliminado por hemodiálise. É pouco provável que a diurese ou a alcalinização da urina sejam úteis devido à elevada ligação protéica de valdecoxib (>98%). PACIENTES IDOSOS Para pacientes idosos, em particular para aqueles com menos de 50 kg de peso corporal, iniciar a terapia na menor dose recomendada.

Advertências
Efeitos Gastrintestinais (GI) - Risco de Ulceração, Hemorragia e Perfuração GI Em pacientes tratados com valdecoxib, raramente podem ser observados casos de toxicidade gastrintestinal grave, como, por exemplo, hemorragia, ulceração e perfuração do estômago ou intestino. Médicos e pacientes deverão manter-se alertas quanto à ulceração e hemorragia, mesmo na ausência de sintomas prévios do trato GI. Os pacientes que mais estão sob ris co de desenvolvimento de uma complicação ulcerosa com AINEs são os idosos (> 75 anos), aqueles em condições de saúde insatisfatórias ou com doença cardiovascular, os usuários de ácido acetilsalicílico e os pacientes com história de úlcera GI ou hemorragia do GI superior. Para minimizar o risco potencial de uma complicação ulcerosa, dever-se-á utilizar a menor dose eficaz. Pele e anexos Reações dermatológicas graves, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens -Johnson e necrólise tóxica epidérmica têm sido relatadas em pacientes que recebem valdecoxib (vide "Reações Adversas - Farmacovigilância pós -comercialização"). O uso de valdecoxib deve ser interrompido ao primeiro sinal de erupção cutânea ou qualquer outro indicativo de hipersensibilidade. Doença renal avançada Não há informações disponíveis em relação ao uso de valdecoxib em pacientes com doença renal avançada. Portanto, o tratamento com BextraÔ não é recomendado nestes pacientes. Se o tratamento com BextraÔ tiver de ser iniciado, aconselha -se a monitorização cuidadosa da função renal do paciente (vide "Precauções - Efeitos Renais"). Uso em cirurgia coronariana Valdecoxib deve ser usado com cautela no tratamento da dor em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (coronary artery bypass graft - CABG), uma vez que estes pacientes podem ter um risco aumentado de reações adversas, especialmente aqueles com história de doença vascular cerebral, ou com um índice de massa corporal maior que 30 kg/m2. Uso durante a gravidez Valdecoxib não deverá ser usado durante a gravidez, a menos que o provável benefício supere o risco existente para o feto. Uso durante a lactação Não se sabe se valdecoxib é excretado no leite humano. Valdecoxib e o seu metabólito ativo são excretados no leite de ratas que estão amamentando. Não se deve administrar valdecoxib a mulheres que estejam amamentando. Uso pediátrico A segurança e eficácia de BextraÔ em pacientes menores de 18 anos não foram avaliadas. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não se estudou o efeito de valdecoxib sobre a capacidade de dirigir ou de operar máquinas. Entretanto, pacientes que apresentarem tonturas, vertigem ou sonolência durante o tratamento com BextraÔ deverão abster-se de dirigir ou de operar máquinas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Em seres humanos, o metabolismo de valdecoxib é mediado, predominantemente, pelas isoenzimas CYP 3A4 e 2C9. Desta forma, a administração simultânea de valdecoxib com fármacos inibidores dessas enzimas deverá ser realizada com cuidado. A glicuronidação é uma rota de metabolismo complementar (20%). As vias metabólicas alternativas CYP-mediadas e CYP - não mediadas podem reduzir a possibilidade de indivíduos com polimorfismos genéticos terem concentrações plasmáticas do fármaco substancialmente mais elevadas devido ao metabolismo prejudicado. Interações farmacodinâmicas A terapia anticoagulante deverá ser monitorada, particularmente durante os primeiros dias, após iniciar o tratamento com BextraÔ (valdecoxib) em pacientes que estejam em uso de varfarina ou agentes similares, já que estes pacientes apresentam um risco aumentado de complicações hemorrágicas. Em indivíduos saudáveis aos quais se administrou varfarina (1 -8 mg/dia) concomitantemente com valdecoxib (40 mg duas vezes ao dia por 7 dias), valdecoxib causou um aumento pequeno, porém estatisticamente significante, das exposições plasmáticas do R-varfarina e do S-varfarina e dos efeitos farmacodinâmicos (tempo de protrombina, de acordo com a mensuração do International Normalised Ratio) de varfarina. Valdecoxib não interfere com o efeito anti-plaquetário do ácido acetilsalicílico em baixas doses. Estudos clínicos indicam que valdecoxib pode ser administrado com doses baixas de ácido acetilsalicílico utilizado para a profilaxia cardiovascular. Devido à ausência de efeitos plaquetários, BextraÔ não é um substituto do ácido acetilsalicílico na profilaxia cardiovascular. A administração simultânea de BextraÔ (10 mg duas vezes ao dia por 7 dias) com glibenclamida (gliburida) 5 mg uma vez ao dia ou 10 mg duas vezes ao dia (substrato CYP 3A4) não afetou a farmacocinética (exposição) ou resultou em alterações farmacodinâmicas clinicamente importantes (níveis de glicose sangüínea e de insulina) da glibenclamida. Os AINEs podem reduzir o efeito dos diuréticos e dos fármacos anti -hipertensivos. A inibição das prostaglandinas pode diminuir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA. Esta interação deve ser considerada quando inibidores da ECA forem co-administrados com valdecoxib. Estudos clínicos têm demonstrado que os AINEs, em alguns pacientes, podem reduzir o efeito natriurético da furosemida e tiazidas por inibição da síntese de prostaglandinas renais. Sugeriu-se que a administração de AINEs com ciclosporina ou tacrolimus aumenta o efeito nefrotóxico da ciclosporina e do tacrolimus. A função renal deverá ser monitorada quando BextraÔ e quaisquer destes fármacos forem co-administrados. Efeitos de outros fármacos sobre a farmacocinética de valdecoxib A exposição plasmática (AUC) ao valdecoxib aumentou em 62% quando este foi administrado com fluconazol e em 38% quando administrado com cetoconazol. Nos pacientes que estejam recebendo tratamento com fluconazol, BextraÔ (valdecoxib) deverá ser administrado na menor dose recomendada. Não é necessário ajuste de dose em uso concomitante com cetoconazol. A administração de valdecoxib com antiácido (hidróxido de alumínio e de magnésio) não causou efeito significante na taxa ou na extensão de absorção de valdecoxib. Efeito de valdecoxib sobre a farmacocinética de outros fármacos Valdecoxib (40 mg duas vezes ao dia por 7 dias) não causou inibição clinicamente relevante no metabolismo pela CYP 2D6 envolvida na conversão do dextrometorfano a dextrorfano. Em estudos de interação envolvendo pacientes com artrite reumatóide em uso de metotrexato por via oral ou por via intramuscular, valdecoxib (10 mg duas vezes ao dia e 40 mg duas vezes ao dia) não demonstrou um efeito clinicamente significante sobre a farmacocinética plasmática do metotrexato. Valdecoxib (40 mg duas vezes ao dia por 7 dias) causou reduções significantes no clearance sérico do lítio (25%) e no clearance renal (30%) com uma exposição sérica 34% maior em relação ao lítio isolado. A concentração sérica de lítio deverá ser cuidadosamente monitorada ao se iniciar ou ao se modificar o tratamento com valdecoxib em pacientes que já recebam lítio. Anestésicos injetáveis e orais: nem a farmacocinética (metabolismo e exposição) nem a farmacodinâmica do propofol intravenoso (substrato CYP 2C9) ou do midazolam intravenoso (substrato CYP 3A4) foram afetadas pelo valdecoxib após a administração intravenosa da pró-droga de valdecoxib, o parecoxib sódico. Além disso, a administração simultânea de valdecoxib não apresentou efeito clinicamente significante sobre o metabolismo hepático ou intestinal mediado pela CYP 3A4 do midazolam administrado por via oral. Fentanil e alfentanil são extensivamente metabolizados pelo CYP3A4. A administração com parecoxib sódico não mostrou efeito significante sobre a farmacocinética tanto de fentanil IV quanto de alfentanil IV. Anestésicos inalatórios: em um estudo pós-cirúrgico no qual BextraÔ foi administrado no período préoperatório, não se observou nenhuma evidência de interação medicamentosa em pacientes que estavam recebendo parecoxib sódico e os agentes anestésicos inalatórios óxido nitroso e isoflurano.


Efeitos Colaterais de Bextra
Dos pacientes tratados com valdecoxib em estudos controlados de artrite, 2.145 eram pacientes com OA e 2.201 eram pacientes com AR. Mais de 5.200 pacientes receberam uma dose diária total de valdecoxib de 10 mg ou mais, incluindo 527 tratados com 80 mg por dia (40 mg duas vezes ao dia). Mais de 1.750 pacientes receberam valdecoxib por pelo menos 6 meses e mais de 150 destes receberam valdecoxib por, pelo menos, 1 ano. Em estudos clínicos placebo- e ativo-controlados, a incidência de interrupção devido aos eventos adversos foi de 6,7% para pacientes com artrite em uso de valdecoxib 10-20 mg por dia e de 6,0% para pacientes em uso de placebo. As razões mais comuns para interrupção por causa de eventos adversos nos grupos de tratamento valdecoxib e placebo foram dor abdominal e dispepsia. Reações adversas comuns em estudos clínicos, independentemente da relação de causalidade foram: cefaléia, vertigem, edema periférico, boca seca, hipertensão, anemia, infecção do trato urinário, sinusite, erupção dermatológica, plenitude abdominal, dor abdominal, diarréia, dispepsia, flatulência, náuseas. Reações adversas incomuns (entre 0,1% a 1,0%) relatadas em estudos clínicos, independentemente da relação de causalidade foram: estomatite, transtorno nos dentes, constipação, fezes anormais, eructação, gastrenterite, duodenite, gastrite, refluxo gastresofágico, hérnia de hiato, melena, hipotensão, hipertensão agravada, distúrbio cerebrovascular, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbio da artéria coronária, sopro cardíaco, hipotensão, infarto do miocárdio, alergia agravada, reação alérgica, astenia, dorsalgia, dor torácica, calafrios, edema generalizado, edema de face, fadiga, febre, fogachos, halitose, sintomas semelhantes aos gripais, mal-estar, dor, dor nas extremidades, hipertonia, hipoestesia, enxaqueca, neuralgia, neuropatia, parestesia, tremor, vertigem, ginecomastia, distúrbios menstruais , anormalidades do ouvido, dor de ouvido, tinnitus, bradicardia, palpitação, taquicardia, anemia, aumento de TGO, TGP, distúrbios da próstata, aumento de fosfatase alcalina, de uréia, creatinina, CPK, diabetes mellitus, glicosúria, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipocalemia, sede aumentada, perda de peso, xeroftalmia, artralgia, fratura acidental, osteíte alveolar, mialgia, torcicolo, sinovite, tendinite, neoplasma de mama, carcinoma pulmonar, equimose, epistaxe, hematoma, tempo de protrombina prolongado, trombocitopenia, anorexia, ansiedade, apetite aumentado, depressão, insônia, nervosismo, paroniria, sonolência, herpes simples, herpes zoster, infecção fúngica, infecção do tecido mole, infecção viral, monilíase, otite média, estertores respiratórios, bronquite, broncoespasmo, tosse, dispnéia, enfisema, laringite, pneumonia, faringite, pleurisia, rinite, acne, eczema, dermatite, prurido, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea maculopapular, pele seca, ulceração de pele, aumento da sudorese, urticária, dermatite de contato, nódulo cutâneo, perversão do paladar, albuminúria, cistite, disúria, hematúria, aumento da freqüência de micções, piúria, incontinência urinária, infecção do trato urinário, visão embaçada, catarata, conjuntivite, dor ocular, visão anormal, leucocitose e linfadenopatia. Em estudos clínicos controlados e em estudos de extensão e abertos (mais de 150 pacientes tratados com valdecoxib, por um ano ou mais), o perfil de experiências adversas foi semelhante àquele observado em estudos de duração mais curta. Em estudos clínicos após cirurgia de revascularização do miocárdio (coronary artery bypass graft - CABG), pacientes tratados com valdecoxib podem apresentar um risco aumentado de eventos adversos graves, como acidente vascular cerebral, disfunção renal, ou complicação da incisão cirúrgica esternal. Farmacovigilância Pós-comercialização Reações anafiláticas, angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens- Johnson e necrólise tóxica epidérmica têm sido raramente relatadas.